Revumenib, píldora experimental logra la remisión competa del cáncer

Este estudio de escalada de dosis de fase 1 se realizó en nueve sitios en los Estados Unidos

Revumenib, píldora experimental logra la remisión competa del cáncer
Ghayas Issa, M.D.

  • Médicos logran la desaparición de todos los signos del cáncer en respuesta al tratamiento en 18 pacientes con leucemia muy agresiva, algunos de ellos enfermos desahuciados
  • Los ensayos internacionales estarán a cargo de la farmacéutica estadounidense Syndax Pharmaceuticals.

Texas.- Aunque no implican la curación definitiva una pastilla experimental ha conseguido la remisión completa del cáncer en 18 pacientes que estaban prácticamente condenados a muerte por un tumor muy agresivo que no respondía a otros tratamientos, reveló hoy la revista Nature que publica los resultados de una investigación liderada por el médico Ghayas Issa, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas.

De acuerdo con el estudio, la leucemia mieloide aguda es el cáncer de la sangre más frecuente en adultos, con unos 120.000 casos anuales, y la supervivencia a los tres años apenas llega al 25%. La pastilla, denominada Revumenib, ha logrado la desaparición total de indicios cancerosos en casi uno de cada tres participantes en un esperado ensayo clínico en Estados Unidos. 

-- “Creemos que este fármaco es extraordinariamente eficaz y esperamos que esté al alcance de todos los pacientes que lo necesiten”, afirma el médico Ghayas Issa. Los ensayos internacionales estarán a cargo de la farmacéutica estadounidense Syndax Pharmaceuticals.

El equipo liderado por Ghayas C. Issa, está integado por Ibrahim Aldoss, John DiPersio, Branko Cuglievan, Richard Stone, Martha Arellano, Michael J. Thirman, Manish R. Patel, David S. Dickens, Shalini Shenoy, Neerav Shukla, Hagop Kantarjian, Scott A. Armstrong, Florian Perner, Jennifer A. Perry, Galit Rosen, Rebecca G. Bagley, Michael L. Meyers, Peter Ordentlich, Yu Gu, Vinit Kumar, Steven Smith, Gerard M. McGeehan y Eytan M. Stein

Los investigadores precisan que el fármaco no funciona en todos los casos, por lo que se han centrado en dos subtipos genéticos en los que una proteína denominada menina facilita la progresión de la leucemia. El Revumenib se une a esta proteína y la inhibe, gracias a su enrevesada receta química: 32 átomos de carbono, 47 de hidrógeno, uno de flúor, seis de nitrógeno, cuatro de oxígeno y uno de azufre. Esta fórmula, C32H47FN6O4S, ha salvado de momento la vida de 18 personas. 

Los científicos describen los resultados del primer ensayo clínico de fase 1 en humanos que investiga Revumenib (SNDX-5613), un inhibidor oral potente y selectivo de la interacción menina-KMT2A, en pacientes con leucemia aguda recidivante o refractaria (ClinicalTrials.gov , NCT04065399). 

--“Mostramos que la terapia con Revumenib se asoció con una baja frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado  3 o superior y una tasa del 30 % de remisión completa o remisión completa con recuperación hematológica parcial (RC/RCh) en la población del análisis de eficacia. 

La prolongación asintomática del intervalo QT en la electrocardiografía se identificó como la única toxicidad limitante de la dosis. Se produjeron remisiones en leucemias refractarias a múltiples líneas de tratamiento anteriores. Demostramos la eliminación de la enfermedad residual mediante ensayos clínicos sensibles e identificamos las características distintivas de la diferenciación en células hematopoyéticas normales, incluido el síndrome de diferenciación. Estos datos establecen la inhibición de la menina como una estrategia terapéutica para los subtipos de leucemia aguda susceptibles, explican.

Recuerdan que el pronóstico de las leucemias agudas que albergan reordenamientos del gen lisina metiltransferasa  2A (KMT2A), anteriormente conocida como leucemia de linaje mixto (MLL), es malo, con una supervivencia global a los 5 años inferior al 25 % (ref. 7).

--Los reordenamientos de KMT2A (KMT2Ar) se producen en el 80 % de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil y en el 5-15 % de los niños y adultos con leucemia aguda, ya sea mieloide, linfoide o de fenotipo mixto9. El gen nucleofosmin 1 mutado (NPM1) es la alteración genética más común en la leucemia mieloide aguda (LMA) del adulto y se presenta hasta en el 30 % de los pacientes8. Actualmente no existen terapias dirigidas específicamente aprobadas para la leucemia aguda con KMT2Ar o NPM1 mutado.

Este estudio de escalada de dosis de fase 1 se realizó en nueve sitios en los Estados Unidos. Debido a que revumenib es un sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), se realizaron dos cohortes paralelas de aumento de dosis, una sin (Arm A) y otra con (Arm B) inhibidores potentes de CYP3A4. Revumenib se administró por vía oral cada 12 h (q12h) en ciclos continuos de 28 días. 

Aunque todos los pacientes podían inscribirse al inicio del estudio independientemente del perfil citogenético y mutacional, dada la sólida justificación preclínica que demuestra que la interacción menina-KMT2A es una vulnerabilidad objetivo en la leucemia aguda con KMT2Ar o NPM1 mutado, una enmienda temprana al protocolo restringió la inscripción a los pacientes con leucemia aguda recidivante o refractaria con KMT2Ar o NPM1 mutado (88 % de la población total del estudio). Entre el 5 de noviembre de 2019 y el 31 de marzo de 2022, se inscribieron y trataron un total de 68 pacientes (37 en el brazo A y 31 en el brazo B). La fecha de corte de datos para este análisis fue el 31 de marzo de 2022. La disposición del paciente se presenta en Datos ampliados.

Hubo 56 pacientes (82 %) con AML recidivante o resistente al tratamiento, 11 (16 %) con LLA y uno con leucemia aguda de fenotipo mixto (2 %). Cuarenta y seis pacientes (68 %) tenían KMT2Ar, 14 (21 %) tenían NPM1 mutado y ocho (12 %) no tenían mutaciones en KMT2Ar ni en NPM1. Sesenta pacientes eran adultos (al menos 18 años) y ocho eran niños o adolescentes (menores de 18 años). La mediana de edad fue de 42,5 años (rango, 0,8-79). La mediana de edad de los pacientes adultos fue de 50,5 años (rango, 19–79) y la mediana de edad entre los pacientes pediátricos fue de 2,5 años (rango, 0,8–16). 

La población del estudio recibió un tratamiento previo intensivo con una mediana de cuatro líneas de terapia previas (rango, 1 a 12) y 31 pacientes (46 %) habían recaído después de un trasplante alogénico de células madre. Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de revumenib se incluyeron en el análisis de seguridad, mientras que solo los pacientes con KMT2Ar o NPM1 mutado se incluyeron en el análisis de eficacia.

La única toxicidad limitante de la dosis observada tanto en el brazo A como en el brazo B fue una prolongación de grado 3 del intervalo QT (más de 500 ms) en la electrocardiografía (ECG), una toxicidad predicha en estudios preclínicos con animales. Estos eventos ocurrieron sin ningún correlato clínico o síntomas. Esta toxicidad limitante de la dosis se observó en el Brazo A a niveles de dosis de 226 mg q12h (n = 1) y 339 mg q12h (n = 2), y en el Brazo B a 113 mg q12h (n = 1) y 226 mg q12h (n = 1) n = 2). La incidencia de prolongación del intervalo QT de grado  3 fue del 10 % a niveles de dosis iguales o inferiores a la MTD.

Un total de 67 pacientes (99%) tuvieron un evento adverso durante el tratamiento con revumenib mientras que 53 pacientes (78%) tuvieron un evento adverso relacionado con el tratamiento (TRAE) de cualquier grado. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) más frecuentes de cualquier grado, independientemente de su relación con revumenib, fueron prolongación del intervalo QT (56 %), náuseas (50 %), vómitos (40 %) y neutropenia febril (31 %). ).

No hubo arritmias ventriculares y todos los episodios de prolongación del intervalo QT de grado  3 se resolvieron antes de la siguiente dosis o con la suspensión de la dosis indicada por el protocolo. Todos los pacientes con prolongación del intervalo QT de grado  3 pudieron reanudar la dosificación en el siguiente nivel de dosis más bajo. Otros TRAE de grado  3 incluyeron diarrea (3 %), hipercalcemia (2 %), síndrome de lisis tumoral (2 %), anemia (3 %), astenia (2 %), fatiga (2 %), neutropenia (2 %), trombocitopenia (2%) e hipopotasemia (2%). Los TRAE de grado  4 incluyeron neutropenia (2 %) y trombocitopenia (2 %), con un evento cada uno. Ningún paciente interrumpió permanentemente revumenib debido a TRAE, y ningún TRAE provocó la muerte.

En conclusión, en niños y adultos con leucemia aguda altamente refractaria con mutación KMT2Ar o NPM1, la inhibición de la menina con revumenib en monoterapia se asoció con una actividad antileucémica prometedora que condujo a una remisión profunda y sostenida.

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